Кетоконазол или итраконазол что лучше

Оглавление
Противогрибковые средства
Противогрибковые антибиотики
Азолы
Аллиламины
Пиримидины
Препараты йода
Морфолины
Другие противогрибковые средства
Литература

Азолы включают синтетические антимикотики для системного и местного применения. Они подразделяются на имидазолы 3 поколений и триазолы (см. классификацию «Противогрибковые антибиотики»). Имидазолы имеют в химической структуре 1 пятичленный гетероцикл.


имидазолам I поколения относятся препараты для местного применения 2— 3 раза в день в течение 2—6 нед (клотримазол, миконазол, изоконазол, бифоназол, амиказол), к имидазолам II поколения — препараты для местного применения 1—3 раза в день в течение 3—14 дней (эконазол, тиоконазол, бутоконазол, фентиконазол), к имидазолам III поколения — препараты как для местного (оксиконазол, сульконазол), так и для системного применения (кетоконазол) 1 раза в день. Триазолы содержат 1 пятичленный гетероцикл с 3 атомами азота и предназначены для системного (флуконазол, итраконазол, вориконазол) или местного (терконазол, фторконазол) применения.

Механизм действия и фармакологические эффекты азолов

Азолы обладают фунгистатическим эффектом. Они подавляют синтез эргостерина клеточной мембраны грибков на уровне образования диметилэргостатриенола из ланостерина путем ингибирования зависимой от цитохрома Р450 реакции С14-а-диметиляции (рис. 1). Этот путь биосинтеза стеролов характерен только для грибов. За счет более высокого сродства к ферменту, катализирующему синтез эргостерина у грибков, чем к ферменту, катализирующему синтез холестерина у человека, селективность действия триазолов на грибковые клетки значительно выше (для флуконазола — в 10 000 раз), чем на клетки млекопитающих. Наибольшей избирательностью обладает флуконазол. При очень высоких концентрациях азолов, редко достигаемых при лечении системными препаратами, тяжелые повреждения мембраны приводят к фунгицидному эффекту.


фунгицидных концентрациях (при местном применении) азолы взаимодействуют с митохондриальными и пероксидазными ферментами, в результате чего происходит увеличение концентрации перекиси водорода до токсического уровня, что ведет к гибели грибковой клетки, находящейся на стадии пролиферации.
Итраконазол после вориконазола имеет самый широкий спектр действия среди всех пероральных антимикотиков. Он принципиально отличается от других азолов (за исключением вориконазола) наличием активности в отношении плесневых грибов Aspergillus spp. (МПК 0,5—10 мкг/мл). К интраконазолу также чувствительны основные возбудители кандидоза (C. dlbicans, C. lusitaniae, C. parapsilosis, С. tropicalis) (МПК 0,1—5 мкг/мл), дерматофитий ( Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Microsporum spp.) (МПК 0,1—1 мкг/мл), разноцветного, или отрубевидного, лишая (Malassezia furfur, или Pityrosporum ovale, Pityrosporum orbiculare), подкожных микозов (Sporotrix schensckii), глубоких микозов (Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Coccidiodes immitis, Paracoccidiodes brasiliensis, Histoplasma capsulatum), а также Cladosporium carrionii, Pseudallescheria boydii, Fusarium spp., Fonsecaea spp., Penicillium marneffei. К нему часто резистентны С. krusei и C. glabrata. Возможна перекрестная резистентность ко всем азолам. Высокочувствительными к итраконазолу считаются штаммы Candida spp., имеющие МПК до 0,125 мкг/мл, штаммами с промежуточной чувствительностью — МПК 0,25—0,5 мкг/мл, устойчивыми — МПК выше 1 мкг/мл.
Вориконазол имеет спектр действия, сходный с таковым у итраконазола, но отличается наличием высокой активности в отношении С.

usei и C. glabrata, большей эффективностью против Pseudallescheria boydii, Fusarium spp.
Флуконазол оказывает фунгистатическое действие в отношении Candida dlbicans, ряда штаммов Candida nondlbicans (C. guilliermondii, С. pseudotropicalis, C. torulopsis, C. kefyr, C. stellatoidea) (МПК около 1 мкг/мл), дерматофитов (Microsporum spp., Trichophyton spp.) (МПК более 5 мкг/мл), разноцветного, или отрубевидного, лишая (Malassezia furfur, или Pityrosporum ovale, Pityrosporum orbiculare), а также возбудителей глубоких микозов (Cryptococcus neoformans, Coccidiodes immitis, Pseudallescheria boydii). Менее чувствительны Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Paracoccidiodes brasiliensis, Sporotrix schensckii. Aspergillus spp. и С. krusei обладают природной устойчивостью к флуконазолу. Большинство штаммов C. glabrata, C. lusitaniae, C. parapsilosis, С. tropicalis также резистентны к препарату. Изредка у больных СПИДом, получающих длительную терапию, наблюдается приобретенная устойчивость Cryptococcus neoformans. Активность флуконазола в отношении плесневых грибов меньше, чем в отношении дрожжевых. Высокочувствительными к флуконазолу считаются штаммы, имеющие МПК до 8 мкг/материал; штаммами с промежуточной чувствительностью — МПК 16—32 мкг/материал; устойчивыми — МПК 32—64 кг/мл и выше.
Кетоконазол по спектру действия близок к итраконазолу, но не влияет на аспергиллы.

К кетоконазола в отношении дерматофитов составляет 0,1— 0,2 мкг/мл, для Candida Olbicans — 0,5 мкг/мл. Для Candida spp. под чувствительностью к кетоконазолу подразумевают МПК менее 8 мкг/мл, под устойчивостью — превышающие 16 мкг/мл. Многие плесневые грибы — возбудители недерматофитного онихомикоза — устойчивы к кетоконазолу. Изредка встречаются штаммы Candida Olbicans, устойчивые к кетоконазолу. Препарат умеренно активен в отношении стафилококков и стрептококков.
Сравнительные данные о чувствительности основных видов грибов рода Кандида к системным антимикотикам приведены в таблице 4.
Азолы, применяемые местно, активны преимущественно в отношении кандид, плесневых грибов (Aspergillus ferrus, Scopulariopsis brevicaulis), дерматофитов (Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Microsporum spp.), возбудителя разноцветного, или отрубевидного, лишая, а также некоторых грамположительных кокков (стрептококков, стафилококков) и коринебактерий — возбудителей эритразмы (Corynebacterium minutissimum). Клотримазол обладает умеренно выраженным действием и на некоторые анаэробы (бактероиды, гарднереллы) и трихомонады. МПК бифоназола в отношении C. minutissimum составляет 0,5—2 мкг/мл, в отношении грамположительных кокков, за исключением энтерококка, — 4—16 мкг/мл.
Все азолы неактивны в отношении зигомицетов (Mucor spp., Rhizopus spp. и др.), а также Rhodotorula spp. и Trichoderma spp.

 

Таблица 4. Чувствительность Candida spp. к системным антимикотикам на основе стандартов NCCLS [Sutton et al., 1998]





Вид

Амфотерицин В

Флуконазол

Итраконазол

Кетоконазол

Candida

МПК, мкг/мл

% чувствительных штаммов

МПК, мкг/мл

% чувствительных
штаммов

МПК,
мкг/мл

% чувствительных
штаммов

МПК,
мкг/мл

% чувствительных штаммов

C. albicans

< 0,03—1

100

< 0,125—64

81

< 0,015—8

86

< 0,03—16

91

C. ciferrii

0,5

100

64

0

0,125

100

C. glabrata

< 0,03—4

99

< 0,125—64

85

< 0,015—8

52

0,06—8

99

C. guilliermondii

0,06—1

100

< 0,125—64

92

0,125—2

80

0,06—0,5

100

C. kefir

0,06

100

0,5-2

100

0,06

100

C. krusei

0,125—4

82

16-64

50

0,125—8

85

0,5—16

96

C. lipolitica

0,25—2

33

8—32

100

2

0

C. lusitaniae

0,06—2

96

0,25—64

97

0,03—1

95

< 0,03—0,5

100

C. parapsilosis

< 0,03—2

99

0,25—64

97

0,015—8

99

< 0,03—1

100

C. rugosa

0,125—2

54

0,5—32

100

< 0,015—0,06

100

0,06—0,5

100

C. tropicalis

< 0,03—1

100

0,25—64

59

< 0,015—8

77

0,03—8

100

C. zeylanoides

0,06—0,5

100

2—64

75

< 0,015—0,06

100

0,06

100

Фармакокинетика

Азолы при наружном применении создают высокие и достаточно стабильные концентрации в эпидермисе и дерме, которые превосходят МПК основных патогенных грибов. Дольше всего поддерживается терапевтическая концентрация бифоназола, период полувыведения которого из кожи составляет 19—32 ч. Системная абсорбция через кожу минимальна (при нанесении бифоназола на здоровую кожу — 0,6—0,8%, на воспаленную кожу — 2— 4%). При вагинальном применении клотримазола абсорбция составляет 3—10%. Менее 1% эконазола экскретируется с мочой и желчью.
Миконазол может применяться не только местно, но также внутрь и внутривенно капельно. На 93% он связывается с белками плазмы. Распределяется преимущественно в соединительной ткани, проникает через синовиальные оболочки. В клетчатку глаза и через ГЭБ проходит плохо. Терапевтическая концентрация в крови поддерживается 4—6 ч. Т^2 — 24 ч. Мета-болизируется микросомальными ферментами печени, подвергаясь окислительному дезалкилированию.


Флуконазол, в отличие от других пероральных антимикотиков, является гидрофильным соединением. Кетоконазол и итраконазол применяются наружно или внутрь, флуконазол и вориконазол — внутрь или внутривенно. Кетоконазол, флуконазол и итраконазол хорошо всасываются в ЖКТ. Под действием соляной кислоты желудка кетоконазол и итраконазол переходят в хорошо растворимые гидрохлориды. Пища уменьшает всасывание кетоконазола, но не влияет на абсорбцию флуконазола. Фармакокинетика флуконазола при приеме внутрь и внутривенно введении сходная. При приеме внутрь биодоступность кетоконазола 75%, вориконазола — 96%, флуконазола — 80—90% и выше, итраконазола — вариабельная (в среднем 70%): в капсулах — от 40—55% (натощак) до 90— 100% (с пищей), в растворе — от 55% (с пищей) до 90—100% (натощак). Итраконазол на 85% подвергается биотрансформации первого прохождения в печени. Основной из более чем 30 его метаболитов, гидроксиитраконазол является активным, его уровень в плазме превосходит концентрацию итраконазола. Максимальная концентрация флуконазола в крови достигается через 0,5—2 ч, итраконазола и кетоконазола — через 2—4 ч, вориконазола — через 1—2 ч. Максимальная концентрация флуконазола после приема 50 мг составляет  1  мкг/мл,  100 мг —  1,9—
2 мкг/мл, 150 мг — 2,44—3,58 мкг/мл, 400 мг — 6,7 мкг/мл.


ксимальная концентрация после приема 100, 200 и 400 мг итраконазола в капсулах составляет 0,1— 0,2 (в среднем 0,127) мкг/мл, 0,25—1 (в среднем 0,272) мкг/мл и 1,2 мкг/мл, соответственно. После приема 100, 200 и 400 мг кетоконазола она составляет 1,6 мкг/мл, 1,7—4,5 мкг/мл (в среднем
3 мкг/мл) и 5—6 мкг/мл. Максимальная концентрация после приема 100 мг вориконазола составляет 3,1—4,8 мкг/мл. Концентрация препаратов в крови прямо пропорциональна принятой дозе.
Равновесная концентрация кетоконазола устанавливается на 3—4-й день, флуконазола — к 4—7-му дню при ежедневном приеме 1 р/сут. При использовании в 1-й день двойной дозы равновесная концентрация флуконазола достигается ко 2-му дню. Равновесная концентрация итраконазола устанавливается через 1— 2 нед и составляет при приеме 100 мг/сут 0,4 мкг/мл, 200 мг/сут — 1,1 мкг/мл, 400 мг/сут — 2 мкг/мл. Вориконазол отличается нелинейной фармакокинетикой — при удвоении дозы AUC увеличивается в 4 раза. Связь с белками плазмы флуконазола — 10—12%, итраконазола и кетоконазола — 99%, вориконазола — 58%. Флуконазол, вориконазол и кетоконазол относительно равномерно распределяются в организме. Объем распределения кетоконазола — 0,3—0,4 л, флуконазола — 5,6—6,4 л, вориконазола — 4,6 л.
Концентрации флуконазола в слюне, мокроте, суставной и перитонеальной жидкостях, вагинальном секрете, грудном молоке аналогичны таковым в плазме крови, в большинстве тканей — составляют около 50% плазменного уровня. Концентрация флуконазола в ликворе составляет 50—90% (в среднем 70—80%) от уровня в плазме крови, при менингите — от 52 до 85—93%. Флуконазол проникает и через гематоофтальмический барьер. Все азолы проходят через плаценту, выделяются с грудным молоком, причем флуконазол — в наиболее высокой концентрации, близкой к уровню в плазме крови. В роговом слое кожи, эпидермисе, дерме, потовой жидкости и моче концентрации флуконазола достигают значений, в 10 раз превышающих уровень в плазме крови. Концентрация флуконазола в роговом слое кожи через неделю после приема 150 мг составляет 23,4 мкг/г, через неделю после приема 2-ой такой же дозы — 71 мкг/г, а после 12-дневного применения в дозе 50 мг 1 р/сут — 73 мкг/г. Уже в 1-е сут лечения в дистальной части ногтевой пластинки флуконазол обнаруживается в концентрации 1,3 мкг/г. Концентрация его в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг 1 р/нед составляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях. По окончании 6— 12 мес лечения она достигает 8,5 мкг/г. Препарат определяется в ногтях в течение 6 мес после завершения терапии: через 3 мес в концентрации 1,7 мкг/г, через 6 мес — 1,4 мкг/г.
Итраконазол, будучи высоколипофильным соединением, распределяется преимущественно в органах и тканях с большим содержанием жира: в печени, почках, большом сальнике. В легких, желудке, печени, селезенке, почках, скелетных мышцах и костях уровень итраконазола в 2—3 раза превышает сывороточный. В тканях наружных половых органов и воспалительных экссудатах его концентрация в 7 раз выше, чем в плазме крови. В то же время в водные среды — слюну, внутриглазную и спинномозговую жидкости — итраконазол почти не проникает. Однако он накапливается в коже, в т.ч. в эпидермисе и ногтях (в концентрациях, в 4 раза превышающих сывороточные), через сутки обнаруживается в секрете по
товых желез. На 4-й день лечения концентрация антимикотика в кожном сале превышает плазменные в 5—10 раз. Итраконазол появляется в дистальной части ногтевой пластинки через неделю с начала приема. Попав в ногти, он не возвращается в системный кровоток. Концентрация антимикотика в ногте повышается в ходе лечения и при увеличении дозы со 100 до 200 мг/сут возрастает в 10 раз. При 3-месячном лечении в ногтях стоп она составляет 10 мкг/г через 2 мес после отмены, 0,67 мкг/г — через 6 мес, а с 10-го мес уже не определяется. Эффективные концентрации в коже сохраняются в течение 2—4 нед после отмены препарата.
Концентрация кетоконазола в эпидермисе при дозе 200 мг/сут составляет 3 мкг/г, при дозе 600 мг/сут — 5 мкг/г. В коже и секрете потовых желез обнаруживается через 1 ч после приема. В ногти препарат проникает через матрикс и ногтевое ложе, его можно обнаружить на 11-й день с начала лечения. Фунгицидные концентрации кетоконазола в слизистой оболочке влагалища создаются на 3— 4-й день. Кетоконазол плохо проходит через ГЭБ (концентрация в ликворе составляет 2—7% сывороточной).
Т1/2 флуконазола — 20—35 ч (в среднем 27—30 ч), итраконазола — двухфазный (конечная фаза — 20—45 ч, в среднем 30—40 ч), кетоконазола — от 2—4 ч (начальная фаза) до 6—10 ч (конечная фаза). Итраконазол метаболизируется в печени, выводится с желчью (3—18% — в неизмененном виде). С мочой экскретируется 35—40% метаболитов итраконазола и 0,03% неизмененного препарата. Кетоконазол также подвергается биотрансформации в печени (оксислительному дезоксилированию, ароматическому гидроксилированию), но выводится на 70% с мочой (преимущественно в виде метаболитов, 5% — в неизмененном виде). Т1/2 этих препаратов при почечной недостаточности не меняется. Вориконазол выводится с мочой и желчью. Флуконазол лишь частично подвергается биотрансформации в печени. Экскретируется почками, на 70—90% — в неизмененном виде. Концентрация в моче более 100 мкг/мл. Клиренс кетоконазола 2 мл/мин/кг. Клиренс флуконазола высокий и пропорционален клиренсу креатинина. При почечной недостаточности его Т1/2 может возрастать до 3—4 сут. Концентрация флуконазола в плазме крови может быть уменьшена с помощью диализа (на 50% в течение 3 ч). Итраконазол не удаляется из организма при гемодиализе.

Место в терапии

Показания к назначению азолов местного действия:
· кандидоз кожи, кандидозная паронихия;
· дерматофитии (эпидермофития и трихофития гладкой кожи, кистей и стоп, микроспория, фавус, онихомикоз);
· отрубевидный (разноцветный) лишай;
· эритразма;
· себорейный дерматит;
· кандидоз полости рта и глотки;
· кандидозные вульвит, вульвовагинит, баланит;
· трихомониаз.
Показания к назначению азолов системного действия:
· кандидоз кожи, включая интертригинозный кандидоз (дрожжевую опрелость кожных складок и паховой области);
· онихомикоз, кандидозная паронихия;
· кератомикозы (отрубевидный лишай, трихоспороз);
· дерматофитии, включая поверхностную трихофитию гладкой кожи лица, туловища и волосистой части головы, инфильтративно-нагноительную трихофитию, эпидермофитию паховой области и стоп, микроспорию;
· субкутанные микозы (споротрихоз, хромомикоз);
· псевдоаллешериоз;
· кандидозный вульвовагинит, кольпит и баланопостит;
· кандидоз слизистых оболочек полости рта, глотки, пищевода и кишечника;
· системный (генерализованный) кандидоз, в том числе кандидемия, диссеми
нированный, висцеральный кандидоз (кандидозные миокардит, эндокардит, бронхит, пневмония, перитонит, кандидоз мочевыводящих путей);
· глубокие эндемические микозы, включая кокцидиомикоз, паракокцидиомикоз, гистоплазмоз и бластомикоз;
· криптококкоз (кожи, легких и других органов), криптококковый менингит;
· профилактика грибковых инфекций у больных со сниженным иммунитетом, трансплантированными органами и злокачественными новообразованиями.

Показанием к назначению итраконазола является также аспергиллез, при котором его эффективность равняется 75%, а также феогифомикоз. При системной терапии итраконазолом онихомикозов клинико-микологическое излечение наблюдается в 87—90% случаев (у 85—100% больных с онихомикозами кистей и у 73— 98% — с онихомикозами стоп). При приеме итраконазола в течение 1 нед выздоровление наблюдается у 85% больных микозами стоп. Отмечена высокая эффективность итраконазола и при лечении офтальмомикозов. При лечении итраконазолом больных подкожными микозами выздоровление наблюдается в 97% случаев споротрихоза и в 75% случаев хромомикоза. Эффективность у пациентов с глубокими микозами составляет 96% при паракокцидиомикозе, 76% — при гистоплазмозе. Итраконазол излечивает 64% случаев лейшманиоза.
Вориконазол показан, главным образом, при системных аспергиллезе и кандидозе, фузариозе и псевдоаллешериозе. Применяется также при эмпирической противогрибковой терапии.
Флуконазол — наиболее эффективный препарат при кандидозе любой локализации. Он применяется внутрь или внутривенно 1 р/сут. Продолжительность лечения флуконазолом при кандидозе кожи — 2—6 нед, при орофарингеальном кандидозе — 7—14 дней, при кандидозе другой локализации (кандидурии, кандидозном эзофагите и неинвазивном бронхо-легочном кандидозе) — 14— 30 дней, при онихомикозе — 3—6 мес при поражении ногтей пальцев рук и 6—12 мес — при поражении ногтей пальцев ног (до замещения инфицированного ногтя), при кандидозном баланопостите или вагинальном кандидозе — однократно, при кандидозном вульвовагините — до 7 дней, при хроническом рецидивирующем (3—4 р/год или чаще) кандидозном вульвовагините 3—4 приема с 3—7-дневными интервалами, иногда до 12 раз с месячными интервалами, при кандидемии, диссеминированном кандидозе — 7—14 дней и более, при глубоких эндемических микозах — до 2 лет: 11—24 мес при кокцидиомикозе, 2—17 мес — при паракокцидиомикозе, 1—16 мес — при споротрихозе, 3—17 мес — при гистоплазмозе, при криптококковом менингите — до 6—8 нед, при криптококковых инфекциях другой локализации — 7—14 дней. Для профилактики грибковых инфекций флуконазол назначается на протяжении всего периода антибактериальной, глюкокортикостероидной, цитостатической или лучевой терапии. Клиническая эффективность флуконазола составляет при грибковых поражениях слизистых оболочек, кожи и ее придатков — 83—100%, при урогенитальном кандидозе — 74—83,4%, при кандидозном бронхите — 74,7%, при кандидозной пневмонии — 66,7%, при кандидемии — 64—70%, при генерализованном кандидозе у детей — 60—80%, при локальных кандидозах у детей (стоматит, гингивит, эзофагит, вульвовагинит, кандидоз кишечника) — 90%.
Кетоконазол ввиду высокой токсичности (гепатотоксичности) в настоящее время в значительной степени утратил свое значение как системный антимикотик и используется чаще местно. Внутрь кетоконазол назначается при кандидозах кожи и дерматофитиях на 2—8 нед, при онихомикозах кистей — на 4—6 мес, при онихомикозах стоп — на 8—18 мес, при кандидозе полости рта, ЖКТ и мочеполовой системы — на 4—6 нед, при глубоких микозах — в течение нескольких месяцев. При пероральном приеме кетоконазола его клиническая эффективность составляет при кандидозе кожи — 25—52%, при дерматофитиях — 55—80%, при онихомикозах — 50—55%, при кандидозном вагините — 90%, при гистоплазмозе — 52%, при паракокцидиомикозе — 80%.
Миконазол внутрь назначается при кандидозе полости рта, глотки, ЖКТ. В/в или интратекально он в настоящее время практически не используется в связи с наличием малотоксичного флуконазола, высокоэффективного при пероральном и парентеральном применении.
Основным препаратом для местного (наружного или интравагинального) применения остается клотримазол.

Переносимость, побочные эффекты азолов

Среди азолов системного действия наименее токсичным является флуконазол. Он хорошо переносится, не влияет на обмен стероидов, но иногда может вызывать следующие побочные эффекты.
· Со стороны пищеварительной системы: нарушение аппетита, боли в животе, метеоризм, тошнота, рвота, диарея, запор, повышение активности «печеночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия, холестаз.
· Со стороны нервной системы в редких случаях: головная боль, головокружение, сонливость, бессонница, нарушение сознания, зрения, галлюцинации, парестезии, тремор, судороги.
· Со стороны системы кроветворения: у отдельных больных — гипопластическая анемия, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения.
· Другие нежелательные эффекты: аллергические реакции, кожная сыпь, зуд, алопеция, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия. Тяжелые реакции иногда возможны у больных СПИД и онкологических больных: гепатотоксический, нефротоксический и миелотоксический эффекты, синдром Стивенса—Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Итраконазол и кетоконазол, помимо перечисленных для флуконазола побочных эффектов, могут вызывать гиперкреатининемию, оказывать выраженное гепатотоксическое действие (требуется ежемесячный контроль активности трансаминаз), снижать биосинтез глюкокортикоидов и половых гормонов, что проявляется у мужчин гинекомастией, олигоспермией, снижением либидо, импотенцией, а у женщин — нарушением менструального цикла. Так, при пероральном применении кетоконазола бессимптомное повышение активности трансаминаз наблюдается в 5— 10% случаев, гепатит — в 0,1% случаев. Факторами риска возникновения гепатита являются предшествующее заболевание печени, прием гепатотоксичных лекарств, длительное применение препарата. К снижению уровня тестостерона в крови кетоконазол приводит при дозе 800 мг/сут. Итраконазол, кроме того, может вызывать застойную сердечную недостаточность, повышение АД, отеки, гипокалиемию и желудочковую аритмию.
Миконазол при приеме внутрь может вызывать тошноту, диарею, аллергические реакции, при внутривенно введении — тромбофлебиты, озноб, ринит, кожную сыпь, анорексию, тошноту, диарею, тахикардию, аритмии, гиперлипидемию, повышение агрегации эритроцитов, аллергические реакции.
При наружном применении азолов в 5% случаев появляется сыпь, зуд, жжение, гиперемия, шелушение кожи, в редких случаях может развиться контактный дерматит.
При интравагинальном применении азолы могут вызывать зуд, жжение, гиперемию и отек слизистой оболочки, выделения из влагалища, учащение мочеиспускания.
Противопоказания
Азолы местного действия противопоказаны в I триместре беременности и при аллергии к ним. Данные о перекрестной аллергии ко всем азолам отсутствуют. Азолы системного действия противопоказаны в следующих случаях:
· гиперчувствительность;
· тяжелые нарушения функции печени (для итраконазола и кетоконазола);
· беременность (для итраконазола, вориконазола и кетоконазола);
· кормление грудью;
· детский возраст (для итраконазола).
Предостережения
При лечении азолами местного действия следует избегать попадания их в глаза.
При лечении азолами системного действия должно быть исключено употребление алкоголя.
Специального подбора доз флуконазола для пациентов пожилого возраста не требуется, если не угнетена функция почек (клиренс креатинина менее 40— 50 мл/мин).
У больных с почечной недостаточностью требуется коррекция режима дозирования флуконазола в зависимости от клиренса эндогенного креатинина (при клиренсе креатинина 50 мл/мин доза не меняется, при 11—50 мл/мин доза уменьшается вдвое). При наружном применении и однократном приеме внутрь коррекции дозы не требуется.
Как показали опыты на животных и клинические исследования на 625 беременных женщинах, курсовое применение флуконазола в I триместре беременности и на более поздних сроках в дозе 150 мг/сут не вызывает увеличения частоты врожденных дефектов развития, гипотрофии плода и преждевременных родов. В противоположность этому кетоконазол и флуцитозин проявили эмбриотоксичность и тератогенность. Тем не менее следует избегать применения флуконазола у беременных женщин, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения превышает возможный риск для плода.

Взаимодействия

Антациды, М-холиноблокаторы, Н2-гистаминоблокаторы и ингибиторы протонной помпы уменьшают биодоступность интраконазола и кетоконазола, так как понижают кислотность в желудке и препятствуют превращению азолов в растворимые формы. Всасывание азолов в кишечнике уменьшают также адсорбенты и обволакивающие средства. Кетоконазол снижает абсорбцию рифампицина. Рифампицин и изониазид ускоряют биотрансформацию азолов в печени, понижают их уровни в плазме крови и уменьшают эффективность лечения (рифампицин уменьшает Т1/2 флуконазола на 20%, AUC — на 25%). Карбамазепин и фенитоин снижают концентрацию итраконазола в крови. Гидрохлортиазид повышает на 40% концентрацию флуконазола в плазме крови. Сочетание итраконазола со статинами сопровождается повышением их концентрации в крови с возможным развитием рабдомиолиза. Ингибиторы цитохрома Р450 (циметидин, эритромицин, кларитромицин и др.) могут угнетать метаболизм итраконазола и кетоконазола и повышать их сывороточные концентрации. Кетоконазол в сочетании с алкоголем может вызывать дисульфирамоподобные реакции. Кетоконазол, итраконазол и в меньшей степени флуконазол являются ингибиторами цитохрома Р450, поэтому могут нарушать метаболизм в печени следующих лекарств:
· пероральных гипогликемизирующих средств (производных сульфанилмочевины) с возможным развитием гипогликемии;
· непрямых антикоагулянтов с усилением их действия, удлинением протромбинового времени (при приеме флуконазола — на 12%) и повышением риска кровотечений;
· циклоспорина и дигоксина (при назначении итраконазола или кетоконазола доза циклоспорина должна быть снижена вдвое);
· еофиллина, фенитоина, зидовудина, рифампицина и рифабутина (флуконазол);
· мидазолама, триазолама, антагонистов кальция из группы производных
Амфотерицин В, нистатин, натамицин снижают эффективность азолов при местном применении.
дигидропиридина, винкристина (итраконазол);
хлордиазепоксида, метилпреднизолона (кетоконазол);
пероральных контрацептивов левоноргестрела и этинилэстрадиола (высокие дозы флуконазола вызывают увеличение AUC этих лекарств); терфенадина, астемизола, цизаприда, хинидина, пимозида с повышением их концентрации в крови, что может сопровождаться удлинением интервала QT на ЭКГ с развитием тяжелых желудочковых аритмий (сочетания азолов системного действия с этими препаратами недопустимы).
Между кетоконазолом, миконазолом и амфотерицином В отмечается антагонизм действия.

 

« Принципы ультразвуковой визуализации сердца   Профилактика Рё лечение инфекций РїСЂРё ожогах, пролежнях Рё трофических язвах СЃ помощью современных перевязочных средств »

lekmed.ru

Классификация противогрибковых препаратов

Противогрибковые препараты классифицируют по химическому строению, по особенностям спектра активности, фармакокинетике и клиническому применению при различных микозах.

I. Полиены:

— нистатин

— леворин

— натамицин

— амфотерицин В

— амфотерицин В липосомальный.

II. Азолы:

Для системного применения

— кетоконазол

— флуконазол

— итраконазол

Для местного применения

— клотримазол

— миконазол

— бифоназол

— эконазол

— изоконазол

— оксиконазол.

III. Аллиламины:

Для системного применения

— тербинафин

Для местного применения

— нафтифин.

IV. Препараты разных групп:

Для системного применения

— гризеофульвин

— калия йодид

Для местного применения

— фморолфин

— циклопирокс.

Полиены

К полиенам, которые являются природными антимикотиками, относятся нистатин, леворин и натамицин, применяющиеся местно и внутрь, а также амфотерицин В, используемый преимущественно для лечения тяжелых системных микозов. Липосомальный амфотерицин В представляет собой одну из современных лекарственных форм этого полиена с улучшенной переносимостью. Его получают путем инкапсулирования амфотерицина В в липосомы (пузыртк жира, образуемые при диспергировании в воде фосфолипидов), что обеспечивает высвобождение активного вещества только при соприкосновении с клетками грибка и инактивность его по отношению к нормальным тканям.

Механизм действия.

Полиены, в зависимости от концентрации, могут оказывать как фунгистатическое, так и фунгицидное действие, обусловленное связыванием препарата с эргостеролом грибковой мембраны, что ведет к нарушению ее целостности, потере содержимого цитоплазмы и гибели клетки.

Нежелательные реакции.

Нистатин, леворин, натамицин

— при системном применении:

ЖКТ:боль в животе, тошнота, рвота, диарея.

Аллергические реакции:сыпь, зуд, синдром Стивенса-Джонса (редко).

— при местном применении:

раздражение кожи и слизистых оболочек, сопровождающееся ощущением жжения.

Амфотерицин В.

Реакции на внутривенную инфузию:лихорадка, озноб, тошнота, рвота, головная боль, гипотензия.Меры профилактики: премедикация введением нестероидных противовоспалительных средств (парацетамол, ибупрофен) и антигистаминных лекарственных средств (дифенгидрамин).

Местные реакции:боль в месте инфузии, флебит, тромбофлебит.Меры профилактики: введение гепарина.

Почки: нарушение функции — понижение диуреза или полиурия.Меры контроля: мониторинг клинического анализа мочи.

ЖКТ:боль в животе, анорексия, тошнота, рвота, диарея.

Нервная система:головная боль, головокружение, парезы, нарушения чувствительности, тремор, судороги.

Аллергические реакции:сыпь, зуд, бронхоспазм.

Амфотерицин В липосомальный.

По сравнению со стандартным препаратом реже вызывает анемию, лиорадку, озноб, гипотензию, менее нефротоксичен.

Показания.

Нистатин, леворин.

Кандидоз кожи, полости рта и глотки, кишечника.

Кандидозный вульвовагинит.

Профилактическое применение неэффективно!

Натамицин.

Кандидоз кожи, полости рта и глотки, кишечника.

Кандидозный вульвовагинит.

Кандидозный баланопостит.

Трихомонадный вульвовагинит.

Амфотерицин В.

Тяжелые формы системных микозов:

— инвазивный кандидоз;

— аспергиллез;

— криптококкоз;

— споротрихоз;

— мукормикоз;

— трихоспороз;

— фузариоз;

— феогифомикоз;

— эндемичные микозы (бластомикоз, кокцидоидоз, паракокцидиоидоз, гистоплазмоз, пенициллиоз).

Кандидоз кожи и слизистых оболочек (местно.

Лейшманиоз.

Первичный амебный мениноэнцефелит, вызванный N. fowleri.

Амфотерицин В липосомальный.

Тяжелые формы системных микозов (см. амфотерицин В) у пациентов с посочной недостаточностью, при неэффективности стандартного препарата, при его нефротоксичности или некупируемых премедикацией выраженных реакциях на внутривенную инфузию.

Противопоказания.

Для всех полиенов:

— аллергические реакции на препараты группы полиенов.

Дополнительно для амфотерицина В:

— нарушения функции печени;

— нарушения функции почек;

— сахарный диабет.

Все противопоказания относительны, поскольку амфотерицин В практически всегда применяется по жизненным показаниям.

Азолы

Азолы являются наиболее представительной группой синтетических антимикотиков, включающей лекарственные средства для системного (кетоконазол, фулконазол, итраконазол) и местного (бифоназол, изоконазол, клотримазол, миконазол, оксиконазол, эконазол) применения. Следует отметить, что первый из предложенных «системных» азолов — кетоконазол — после введения в клиническую практику итраконазола свое значение практически утратил ввиду высокой токсичности и в последнее время чаще используется местно.

Механизм действия.

Азолы обладают преимущественно фунгистатическим эффектом, который связан с ингибированием цитохром Р-450-зависимой 14-деметилазы, катализирующей превращение ланостерола в эргостерол — основной структурный компонент грибковой мембраны. Местные препараты при создании высоких локальных концентраций в отношении ряда грибов могут действовать фунгицидно.

Нежелательные реакции.

Общие для всех системных азолов:

ЖКТ: боль в животе, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея,0 запор.

ЦНС:головная боль, головокружение, сонливость, нарушения зрения, парестезии, тремор, судороги.

Аллергические реакции:сыпь, зуд, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона (чаще при использовании флуконазола).

Гематологические реакции:тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Печень:повышение активности трансаминаз, холестатическая желтуха.

Общие для местных азолов:

При интравагинальном применении:зуд, жжение, гиперемия и отек слизистой оболочки, выделения из влагалища, учащение мочеиспускания, боль во время полового акта, ощущение жжения в пенисе у полового партнера.

Показания.

Интраконазол.

Дерматомикозы:

— эпидермофития;

— триховития;

— микоспория.

Отрубевидный лишай.

Кандидоз пищевода, кожи и слизистых оболочек, ногтей, кандидозная паронихия, вульвовагинит.

Криптококкоз.

Аспергиллез (при резистентности или плохой переносимости амфотерицина В).

Псевдоаллешериоз.

Феогифомикоз.

Хромомикоз.

Споротрихоз.

Эндемичные микозы.

Профилактика микозов при СПИДе.

Флуконазол.

Инвазивный кандидоз.

Кандидоз кожи, слизистых оболочек, пищевода, кандидозная паронихия, онихомикоз, вульвовагинит).

Криптококкоз.

Дерматомикозы:

— эпидермофития;

— триховития;

— микоспория.

Отрубевидный лишай.

Споротрихоз.

Псевдоаллешериоз.

Трихоспороз.

Некоторые эндемичные микозы.

Кетоконазол.

Кандидоз кожи, пищевода, кандидозная паронихия, вульвовагинит.

Отрубевидный лишай (системно и местно).

Дерматомикоз (местно).

Себорейная экзема (местно).

Паракокцидиодоз.

Азолы для местного применения.

Кандидоз кожи, полости рта и глотки, кандидозный вульвовагинит.

Дерматомикозы:

— трихофития и эпидермофития гладкой кожи;

— кистей и стоп при ограниченных поражениях.

При онизомикозе малоэффективны.

Отрубевидный лишай.

Эритразма.

Противопоказания.

Аллергическая реакция на препараты группы азолов.

Беременность (системно).

Кормление грудью (системно).

Тяжелые нарушения функции печени (кетоконазол, итраконазол).

Возраст до 16 лет (итраконазол).

studfiles.net

Итраконазол относится к противогрибковым  средствам III поколения, и был синтезирован  в 1980 г. В настоящее время этот препарат, будучи высокоэффективным, вытеснил  из клинической практики многие другие аналогичные  средства предыдущих поколений.

Действующее вещество

Одноименное действующее вещество, Итраконазол, представляет собой белый или слегка желтоватый кристаллический порошок. В воде нерастворим, плохо растворяется в спиртах, растворяется в некоторых  органических растворителях.

Липофилен – хорошо растворяется в жировых субстанциях. Х

 

имическая формула — C35H38Cl2N8O4.

Название — 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-Дихлорфенил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил]метокси]фенил]-1-пиперазинил]фенил]-2,4-дигидро-2-(1-метилпропил)-3Н-1,2,4-триазол-3-он.

 

Механизм действия

По своей структуре Итраконазол относится к азолам, точнее – к  их разновидности, производным триазола. Подобно другим азолам механизм антимикотического (противогрибкового) действия Итраконазола связан с угнетением синтеза эргостерола, одного из компонентов мембраны грибковой клетки.

Эргостерол синтезируется из другого стероидного соединения, ланостерола. Происходит это при участии ряда ферментов, которые объединены в семейство  цитохромома Р 450.

Итраконазол угнетает синтез цитохрома Р450, что приводит к нарушению проницаемости клеточной мембраны, замедлению роста грибка (фунгистатический эффект), а затем и к его гибели (фунгицидный эффект).

Помимо этого Итраконазол блокирует некоторые холестериновые соединения. Препарат всасывается в кровь из ЖКТ (желудочно-кишечного тракта), и потому может быть использован  и для  лечения системных микозов. В зависимости от вида грибка и дозировки препарата более выражен фунгистатический или фунгицидный эффект.

Имеются данные о формировании устойчивости к действию препарата. Связано это с мутациями гена цитохрома Р 450. При этом  измененный фермент перестает связываться с Итраконазолом, и ланостерол трансформируется в эргостерол.

Однако случаи резистентности наблюдаются редко, в основном при длительном применении препарата в ходе лечения грибковых поражений полости рта и пищевода у ВИЧ-инфицированных.

Технология синтеза

Итраконазол получают из ароматических соединений в ходе последовательных биохимических реакций. При этом  применяют органические и неорганические кислоты, основания, различные виды органических растворителей.

В качестве вспомогательных веществ при производстве капсул используют сахарные шарики, сахарозу, гипромеллозу, пропиленгликоль, повидон, эудрагид. Капсульная оболочка представлена желатином, диоксидом титана, и другими органическими красителями.

В растворе для внутреннего приема помимо основного вещества присутствуют: хлористоводородная кислота, пропиленгликоль, натрия гидроксид и сахаринат, сорбитол, вкусовые ароматизаторы. В вагинальные таблетки включены: крахмал картофельный, лактоза, тальк, повидон, стеарат магния.

Показания

Являясь производным триазола, Итраконазол обладает широким спектром действия. К нему чувствительны дерматофиты, грибки, вызывающие поражения кожи и ее придатков, волос и ногтей.

 

Это представители рода Трихофитон (Trichophyton), Микросорум (Microsporum) и Эпидермофитон (Epidermophyton floccosum).  Итраконазол эффективен в отношении грибков Кандида (Candida).

Эти дрожжеподобные грибки, представленные несколькими семействами,  являются условно-патогенными – присутствуют у многих клинически здоровых людей.

Однако под действием негативных факторов, снижающих иммунитет (бактериальные инфекции, ВИЧ, онкозаболевания) грибок активизируется и поражает кожу с придатками, слизистые оболочки и внутренние органы.

Помимо грибков Кандида Итраконазол эффективен и в отношении многих других дрожжевых и плесневых грибков, в частности, Аспергилл (Aspergillus), Бластомицет (Blastomyces dermatitidis), Криптококков (Cryptococcus), Гистоплазм (Histoplasma), Споротрихов (Sporothrix).

Отсюда и область применения:

  • Грибковые инфекции с поражением кожи, глаз, слизистой оболочки полости рта
  • Грибковые поражения ногтей (онихомикозы), вызванные дерматофитами, Кандида, а также другой дрожжевой и плесневой грибковой инфекцией
  • Кандидозная инфекция кожи и слизистых оболочек, в т. ч. влагалища и вульвы (кандидозный вульвовагинит)
  • Отрубевидный лишай
  • Аспергиллез, криптококкоз, спороторихоз, бластомикоз, и другие виды системных микозов, обусловленные дрожжевыми и плесневыми грибками.

Формы выпуска

За рубежом препарат производится международной фармацевтической компанией Янссен-Силаг под оригинальным названием Орунгал в виде капсул 100 мг и флаконов по 150 мл 1% раствора для приема внутрь.

Также имеются и другие зарубежные коммерческие названия препарата. Среди них – Итракол, Итракан, Кандистат, Споранокс. Но у нас Итраконазол под этим названием практически не встречается.

В России Итраконазол выпускают под одноименным названием действующего вещества многие фармацевтические компании.

Есть и другие названия – Итразол, Ирунин, Орунгамин, Орунит, Румикоз. Все это капсулы 100 мг. Ирунин помимо капсул представлен вагинальными таблетками 200 мг. Изредка можно встретить индийский Кандитрал, тоже капсулы 100 мг.

Итраконазол Дозировки

Дозировки

Капсулы принимают сразу после еды и проглатывают целиком, не разжевывая.  Количество капсул, кратность приема и длительность курса зависит от вида и тяжести микоза:

  • Дерматомикозы – 2 капсулы в день в течение 7 дней или 1 капсула в день в течение 15 дней.
  • Кандидозный вульвовагинит – 2 капсулы в день в течение 1 дня или 1 капсула в день в течение 3 дней.
  • Отрубевидный лишай – 1 капсула в день в течение 7 дней.
  • Кератомикозы (грибковые поражения глаз)– 2 капсулы в день в течение 3 нед.
  • Грибковые поражения слизистой полости рта – 1-2 капсулы 1 раз в день в течение 15 дней.
  • При системных микозах с поражением внутренних органов, обусловленных Кандида, другими дрожжеподобными и плесневыми грибками, Итраконазол принимают по 1-2 капсулы в день длительным сроком – от нескольких месяцев до 1 года.
  • При онихомикозах препарат принимают в режиме пульстерапии, которая предусматривает 3 курса, продолжительностью 1 нед. каждый. Между курсами делают перерывы по 3 нед. В течение каждого курса препарат принимают по 2 капсулы 2 раза в день.

Дозировка у раствора для приема внутрь такая же, как и у капсул. Таблетки Ирунин при кандидозном вульвовагините вводят интравагинально в положении лежа на спине с разведенными ногами по 1 таб. на ночь в течение 1-2 нед. При необходимости может понадобиться повторный курс лечения.

Фармакодинамика

Биодоступность препарата в зависимости от кратности и продолжительности приема составляет 60-100%. Препарат хорошо всасывается из ЖКТ и быстро проникает в системный кровоток.

При этом практически все количество, около 99,8%, связывается с плазменными белками. Максимальная концентрация в плазме крови создается уже спустя 3-4 ч., а равновесная концентрация – через 1-2 нед. после приема.

При этом концентрация Итраконазола в кератине кожи и ногтей в 4 раза, а во внутренних органах (почки, легкие, кости и мышцы, ЖКТ) в 2-3 раза превышает аналогичный показатель в плазме.

В печени Итраконазол подвергается метаболическим превращениям. Один из метаболитов, гидрокси-итраконазол, также оказывает антимикотическое действие.

Препарат выводится с мочой преимущественно в виде метаболитов, и в небольшом количестве – в виде неизменного действующего вещества. Некоторая часть выводится с калом. Период полувыведения – 1-1,5 сут.

При почечной недостаточности, циррозе печени выведение препарата может замедляться, а его концентрация в плазме крови – повышаться. Итраконазол также обнаруживается в секрете потовых и сальных желез.

После прекращения приема при 4-х недельном курсе препарат обнаруживается в плазме крови еще в течение 1 нед., в коже – 2-4 нед. После 3-х месячного курса он присутствует в ногтевой ткани еще 6 мес. а в тканях влагалища – 2-3 дня после соответствующего курса лечения.

Взаимодействие с лекарственными препаратами

  • Рифампицин, Рифабутин, Фенитоин – уменьшение биодоступности и снижение эффективности Итраконазола
  • Эритромицин, Кларитромицин, Ритонавир, Индинавир – увеличение биодоступности Итраконазола
  • Блокаторы кальциевых каналов – снижение сократительной способности миокарда
  • Мидазолам, Триазолам, статины, Терфенадин, Астемизол, Дофетипид, Хинидин, Левометадон, Пимозид – изменение электрокардиографических характеристик, возникновение опасных нарушений сердечного ритма.

Эти и многие другие препараты (антикоагулянты, цитостатики, кортикостероиды и др.) метаболизируются в печени с участием системы фермента Цитохрома Р-450-3А. Совместное назначение этих средств и Итраконазола может привести к удлинению их действия, или даже к усилению их токсичности.

Побочные эффекты

  • Сердечно-сосудистая система. Застойная сердечная недостаточность с периферическими отеками, отек легких.
  • ЖКТ. Тошнота, рвота, боли в животе, запоры, диарея, токсический гепатит.
  • ЦНС и периферические нервы. Периферическая невропатия, головокружение, головная боль.
  • Кожа. Очаговое облысение (алопеция), повышенная чувствительность к солнечному свету (фотосенсибилизация), аллергическая сыпь с зудом, отек Квинке, другие виды анафилактических реакций.
  • Женская репродуктивная система. Нарушения менструального цикла.
  • Обмен веществ. Гипокалиемия (снижение концентрации калия в плазме крови).

Противопоказания

  • Повышенная чувствительность к Итраконазолу
  • Индивидуальная непереносимость других азолов
  • Хроническая сердечная недостаточность
  • Цирроз печени
  • Хроническая почечная недостаточность
  • Другие патологические состояния, сопровождающиеся отечным синдромом
  • Дети до 13 лет
  • Лица пожилого возраста.

Беременность и грудное вскармливание

Итраконазол беременным назначают лишь при системных грибковых поражениях внутренних органов, когда создается угроза для жизни женщины. При этом планируемая польза от применения Итраконазола должна превышать имеющийся риск для здоровья и жизни плода. Во всех остальных случаях Итраконазол беременным противопоказан.

Препарат проникает в грудное молоко. Поэтому, начиная курс лечения, грудное вскармливание прекращают. Всем женщинам не рекомендуется беременеть на период  лечения Итраконазолом. Зачатие разрешено не раньше, чем после первой менструации при условии прекращения приема препарата.

Хранение

Сильнодействующее лекарственное средство,  хранится по списку Б, при температуре от 15 до 300С в течение 3 лет. Отпускается только по рецепту врача.

 

 

 

 

farmamir.ru

Таблетки системного действия

Активно действующее вещество, которое содержится в таблетках системного действия, через желудочно-кишечный тракт всасывается прямо в кровь, и таким образом расходится по организму, действуя на пораженные органы. Активное вещество лекарственных средств остается в организме длительное время, после оказания противогрибковой терапии выводится из организма почками.

Кандидоз лечится таблетками, в которых содержатся разные активно действующие вещества:

  • флуконазол;
  • натамицин;
  • кетоконазол;
  • миконазол;
  • нистатин.

Таблетки и другие лекарственные средства отличаются не только дозами, но и тем, насколько быстро усваиваются в организме.

Общее для всех противогрибковых лекарственных средств – механизм воздействия: они подавляют размножение патогенных грибков, а по истечении времени мицелий грибков Candida полностью разрушают.

Гинекологи отдают предпочтение системным препаратам на базе трех активно действующих веществ: Флуконазолу, Итраконазолу и Кетоконазолу.

Коммерческих названий лекарственных препаратов множество, но действующих веществ, на базе которых их выпускают – не так много.

Флуконазол

Это средство от кандидоза, выпускаемое в капсулах, принято считать «золотым стандартом» в лечении кандидоза. Большинство видов патогенных грибков Candida, в том числе и самый распространенный возбудитель Candida albicans чувствительны к ним. Преимущество препарата: средство не вызывает устойчивости грибков, а также отличается хорошей переносимостью пациентами и удобной схемой приема:

  • в день – 1 капсула (150мг) – при остром кандидозе;
  • 1 капсула (150 мг) – 3 дня подряд – при хроническом течении заболевания;
  • 1 капсула (150 мг) – в неделю, 3 или 6 месяцев – для профилактики.

Итраконазол

упаковка итраконазола

Распространенные и довольно эффективные таблетки от молочницы, но их назначают при индивидуальной непереносимости Флуконазола или при его неэффективности.

Курс приема и схема зависят от формы заболевания:

  • при острой форме кандидоза – 200 мг раз в день 3 дня подряд;
  • при хронической – 100–200 мг в день – неделю подряд;
  • при профилактике рецидивов – 100 мг в первый менструальный день – 3 месяца.

Кетоконазол

кетоконазол в упаковке

Этот препарат от молочницы, как и предыдущий, принято считать средством резерва. Что это значит? И с Итраконазола, и с Кетоконазола лечение никогда не назначается, их применяют только, если отсутствует действенный эффект от Флуконазола. Этот препарат применяется по простой схеме исключительно для лечения молочницы:

  • 1 таблетка препарата (200 мг) 2 раза в день или 2 таблетки (400 мг) – раз в день, 5 дней подряд.

Профилактика рецидивов таблетками Кетоконазола не проводится.Выпускаются и другие системные средства от молочницы – список может быть продлен.

Какими бы популярными и эффективными не были таблетки, мази, капсулы и свечи от молочницы, при неграмотном применении они причинят только вред, к примеру, переведут заболевание из острой формы в хроническую. Вот почему лечение кандидоза должен назначать только врач. Самолечение и самодиагностика – недопустимы при любых заболеваниях.

Помогает ли сода?

Спринцевание содой – популярный и проверенный метод в домашних условиях при борьбе с молочницей. Содовый раствор очищает влагалище от бактерий и грибков. Грибки Кандида в кислой среде влагалища чувствуют себя превосходно. Превратить кислую среду в щелочную – просто: спринцевание содой (сода – это щелочь).

Раствор соды предотвращает размножение грибков, разрушая их микроволокна. Помогает спринцевание содой и при внешних проявлениях молочницы: содовый раствор уменьшает зуд и жжение, убирает неприятные влагалищные выделения.

Можно ли вылечиться от молочницы содой? Спринцевание содой врачи назначают как дополнительное лечение в комплексном лечении кандидоза. Наиболее действенный эффект достигается, если проводить спринцевание содой в комплексе с использованием противогрибковых препаратов: свечей, мазей, таблеток.

Эффект спринцевания увеличится, если использовать после процедуры мазь с леворином или нистатином в составе.

veneradoc.ru

Итраконазол: краткая характеристика

Итраконазол является противогрибковым средством, относящимся к производным азола системного действия. Имеет две лекарственные формы выпуска: капсулы и раствор. Действующее вещество – итраконазол.

Кетоконазол или итраконазол что лучше

Показания к применению

Итраконазол целесообразно использовать для лечения кожного покрова от различных грибковых инфекций и воспалительных процессов.

Помимо этого, он эффективен при:

  • дерматозах;
  • кандидозе;
  • плоском лишае;
  • микотической экземе (при поражении больших участков кожи);
  • дерматофитии;
  • споротрихозе;
  • онихомикозе.

Побочные явления

В целом, Итраконазол хорошо переноситься пациентками, однако у некоторых он провоцировал:

  • сбой в функциональности ЖКТ;
  • повышение артериального давления;
  • ухудшение состояния волос, их выпадение;
  • снижение сексуальной активности;
  • быструю утомляемость;
  • головные боли и вертиго;
  • высыпания на коже, зуд и жжение;
  • отечность лица и конечностей.

Особенности применения

Итраконазол принимается внутрь. Капсулы лучше пить до употребления пищи, раствор – после еды. Суточную норму и длительность терапевтического курса определяется лечащим врачом.

Флуконазол: краткое описание

Препарат имеет одноименный активный компонент. Производится отечественными и зарубежными фармкомпаниями. Имеет две лекарственные формы: капсулы и суспензию. Рассчитан для перорального применения. Популярные аналоги Флуконазола: Тербинафин, Пимафуцин, Нистатин и Итраконазол. Решать, можно ли принимать Итраконазол вместо Флуконазола, или заменить последний другим аналогом, должен только квалифицированный специалист.

Кетоконазол или итраконазол что лучше

Побочные явления и передозировка

Некоторые женщины отмечали, что терапия Флуконазолом сопровождалась:

  • аллергическими проявлениями: эритемой, высыпаниями на эпителии, крапивницей и отечностью;
  • сильными болями в голове;
  • судорожными поражениями конечностей;
  • головокружениями;
  • нарушениями вкусовых рецепторов;
  • диареей;
  • тошнотой и рвотными позывами;
  • нарушенной функциональностью почек и печени.

Если принять большую дозу Флуконазола, он может спровоцировать галлюцинации и паранойю.

Можно ли совмещать

Поскольку эти два препарата относятся к одной фармацевтической группе, многие пациенты задаются вопросом, можно ли одновременно принимать Флуконазол и Итраконазол? Врачи говорят, что нет, объясняя это тем, что подобное совмещение может спровоцировать развитие побочных эффектов и негативно повлиять на здоровье пациента.

Что же выбрать

Сравнивая Итраконазол и Флуконазол, можно изначально отметить, что разница между препаратами заключается в цене: первый обойдется пациенту в 390-460 рублей, второй – всего лишь в 35-55 рублей. Оба препарата обладают широким действием и фунгицидными свойствами. Их нельзя принимать во время беременности и кормления ребенка, но они оба редко провоцируют развитие побочных эффектов.

Если пациентка страдает от острой молочницы, но заболевание вовремя диагностировали, ей достаточно выпить одну таблетку Флуконазола. Итраконазол в аналогичной ситуации должен приниматься на протяжении недели. Если сравнить препараты в борьбе с хронической молочницей, то применение Флуконазола выполняется по схеме раз в 72 часа на протяжении девяти дней, а Итраконазол нужно применять раз в сутки 5-7 дней.

Решать, какой из этих двух препаратов лучше пойдет пациентке, должен только лечащий врач, основываясь на результатах диагностики.

Нашли ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl + Enter

pillsman.org

Азолы являются наиболее представительной группой синтетических антимикотиков, включающей ЛС для системного (кетоконазол, флуконазол, итраконазол) и местного (бифоназол, изоконазол, клотримазол, миконазол, оксиконазол, эконазол) применения. Следует отметить, что первый из предложенных «системных» азолов — кетоконазол — после введения в клиническую практику итраконазола свое значение практически утратил ввиду высокой токсичности и в последнее время чаще используется местно.

Механизм действия

Азолы обладают преимущественно фунгистатическим эффектом, который связан с ингибированием цитохром Р-450-зависимой 14?-деметилазы, катализирующей превращение ланостерола в эргостерол — основной структурный компонент грибковой мембраны. Местные препараты при создании высоких локальных концентраций в отношении ряда грибов могут действовать фунгицидно.

Спектр активности

Азолы обладают широким спектром противогрибковой активности. К итраконазолу чувствительны основные возбудители кандидоза (С.albicans, C.parapsilosis, C.tropicalis, C.lusitaniae и др.), Aspergillus spp., Fusarium spp., C.neoformans, дерматомицеты (Epidermophyton spp., Trichophyton spp., Microsporum spp.), S.schenckii, P.boydii, H.capsulatum, B.dermatitidis, C.immitis, P.brasiliensis и некоторые другие грибы. Резистентность часто встречается у C.glabrata и C.krusei.

Кетоконазол по спектру близок к итраконазолу, но не действует на Aspergillus spp.

Флуконазол наиболее активен в отношении большинства возбудителей кандидоза (С.albicans, C.parapsilosis, C.tropicalis, C.lusitaniae и др.), криптококка и кокцидиоида, а также дерматомицетов. К нему несколько менее чувствительны бластомицеты, гистоплазмы, паракокцидиоид и споротрикс. Не действует на аспергиллы.

Азолы, используемые местно, активны преимущественно в отношении Candida spp., дерматомицетов, M.furfur. Действуют на ряд других грибов, вызывающих поверхностные микозы. К ним чувствительны также некоторые грамположительные кокки и коринебактерии. Клотримазол умеренно активен в отношении некоторых анаэробов (бактероиды, G.vaginalis) и трихомонад.

Фармакокинетика

Кетоконазол, флуконазол и итраконазол хорошо всасываются в ЖКТ. При этом для всасывания кетоконазола и итраконазола необходим достаточный уровень кислотности в желудке, поскольку, реагируя с соляной кислотой, они превращаются в хорошо растворимые гидрохлориды. Биодоступность итраконазола, назначаемого в виде капсул, выше при приеме с пищей, а в виде раствора — натощак. Пиковые концентрации в крови флуконазола достигаются через 1–2 ч, кетоконазола и итраконазола – через 2–4 ч.

Для флуконазола характерна низкая степень связывания с белками плазмы (11%), в то время как кетоконазол и итраконазол связываются с белками почти на 99%.

Флуконазол и кетоконазол относительно равномерно распределяются в организме, создавая высокие концентрации в различных органах, тканях и секретах. Флуконазол проникает через ГЭБ и гематоофтальмический барьер. Уровни флуконазола в СМЖ у пациентов с грибковым менингитом составляют 52–85% концентрации в плазме крови. Кетоконазол плохо проходит через ГЭБ и создает очень низкие концентрации в СМЖ.

Итраконазол, будучи высоко липофильным, распределяется преимущественно в органы и ткани с высоким содержанием жира: печень, почки, большой сальник. Способен накапливаться в тканях, которые особо предрасположены к грибковому поражению, таких как кожа (включая эпидермис), ногтевые пластинки, легочная ткань, гениталии, где его концентрации почти в 7 раз выше, чем в плазме. В воспалительных экссудатах уровни итраконазола в 3,5 раза превышают плазменные. В то же время, в «водные» среды — слюну, внутриглазную жидкость, СМЖ — итраконазол практически не проникает.

Кетоконазол и итраконазол метаболизируются в печени, экскретируются преимущественно ЖКТ. Итраконазол частично выделяется с секретом сальных и потовых желез кожи. Флуконазол лишь частично метаболизируется, выводится почками преимущественно в неизмененном виде. Период полувыведения кетоконазола — 6–10 ч, итраконазола — 20–45 ч, при почечной недостаточности не изменяется. Период полувыведения флуконазола — 30 ч, при почечной недостаточности может возрастать до 3–4 сут.

Итраконазол не удаляется из организма при гемодиализе, концентрация флуконазола в плазме при проведении этой процедуры уменьшается в 2 раза.

Азолы для местного применения создают высокие и достаточно стабильные концентрации в эпидермисе и нижележащих пораженных слоях кожи, причем создаваемые концентрации превосходят МПК для основных грибов, вызывающих микозы кожи. Наиболее длительно сохраняющиеся концентрации характерны для бифоназола, период полувыведения которого из кожи составляет 19–32 ч (в зависимости от ее плотности). Системная абсорбция через кожу минимальна и не имеет клинического значения. При интравагинальном применении абсорбция может составлять 3–10%.

Нежелательные реакции

Общие для всех системных азолов

ЖКТ: боль в животе, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея, запор.

ЦНС: головная боль, головокружение, сонливость, нарушения зрения, парестезии, тремор, судороги.

Аллергические реакции: сыпь, зуд, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса–Джонсона (чаще при использовании флуконазола).

Гематологические реакции: тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Печень: повышение активности трансаминаз, холестатическая желтуха.

Дополнительно для итраконазола

Сердечно-сосудистая система: застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия.

Печень: гепатотоксические реакции (редко)

Метаболические нарушения: гипокалиемия, отеки.

Эндокринная система: нарушение выработки кортикостероидов.

Дополнительно для кетоконазола

Печень: тяжелые гепатотоксические реакции, вплоть до развития гепатита.

Эндокринная система: нарушение выработки тестостерона и кортикостероидов, сопровождающееся у мужчин гинекомастией, олигоспермией, импотенцией, у женщин — нарушением менструального цикла.

Общие для местных азолов

При интравагинальном применении: зуд, жжение, гиперемия и отек слизистой оболочки, выделения из влагалища, учащение мочеиспускания, боль во время полового акта, ощущение жжения в пенисе у полового партнера.

Показания

Итраконазол

Дерматомикозы: эпидермофития, трихофития, микроспория.

Отрубевидный лишай.

Кандидоз пищевода, кожи и слизистых оболочек, ногтей, кандидозная паронихия, вульвовагинит.

Криптококкоз.

Аспергиллез (при резистентности или плохой переносимости амфотерицина В).

Псевдоаллешериоз.

Феогифомикоз.

Хромомикоз.

Споротрихоз.

Эндемичные микозы.

Профилактика микозов при СПИДе.

Флуконазол

Инвазивный кандидоз.

Кандидоз кожи, слизистых оболочек, пищевода, кандидозная паронихия, онихомикоз, вульвовагинит.

Криптококкоз.

Дерматомикозы: эпидермофития, трихофития, микроспория.

Отрубевидный лишай.

Споротрихоз.

Псевдоаллешериоз.

Трихоспороз.

Некоторые эндемичные микозы.

Кетоконазол

Кандидоз кожи, пищевода, кандидозная паронихия, вульвовагинит.

Отрубевидный лишай (системно и местно).

Дерматомикоз (местно).

Себорейная экзема (местно).

Паракокцидиоидоз.

Азолы для местного применения

Кандидоз кожи, полости рта и глотки, кандидозный вульвовагинит.

Дерматомикозы: трихофития и эпидермофития гладкой кожи, кистей и стоп при ограниченных поражениях. При онихомикозе малоэффективны.

Отрубевидный лишай.

Эритразма.

Противопоказания

Аллергическая реакция на препараты группы азолов.

Беременность (системно).

Кормление грудью (системно).

Тяжелые нарушения функции печени (кетоконазол, итраконазол).

Возраст до 16 лет (итраконазол).

Предупреждения

Аллергия. Данные о перекрестной аллергии ко всем азолам отсутствуют, однако у пациентов с аллергией на один из азолов другие препараты данной группы следует применять с осторожностью.

Беременность. Адекватных исследований безопасности азолов у людей не проводилось. Кетоконазол проходит через плаценту. Флуконазол может нарушать синтез эстрогенов. Имеются данные о тератогенном и эмбриотоксическом действии азолов у животных. Системное применение у беременных не рекомендуется. Интравагинальное применение не рекомендуется в I триместре, в других — не более 7 дней. При наружном использовании следует соблюдать осторожность.

Кормление грудью. Азолы проникают в грудное молоко, причем флуконазол создает в нем наиболее высокие концентрации, близкие к уровню в плазме крови. Системное применение азолов при кормлении грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Адекватные исследования безопасности итраконазола у детей до 16 лет не проводились, поэтому его не рекомендуется использовать в этой возрастной группе. У детей риск гепатотоксичности кетоконазола выше, чем у взрослых.

Гериатрия. У пожилых людей в связи с возрастными изменениями функции почек возможно нарушение экскреции флуконазола, вследствие чего может потребоваться коррекция режима дозирования.

Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью нарушается экскреция флуконазола, что может сопровождаться его кумуляцией и токсическими эффектами. Поэтому при почечной недостаточности требуется коррекция режима дозирования флуконазола. Требуется периодический контроль клиренса креатинина.

Нарушение функции печени. В связи с тем, что итраконазол и кетоконазол метаболизируются в печени, у пациентов с нарушением ее функции возможна их кумуляция и развитие гепатотоксических эффектов. Поэтому кетоконазол и итраконазол таким пациентам противопоказаны. При использовании данных антимикотиков необходимо проводить регулярный клинический и лабораторный контроль (активность трансаминаз ежемесячно), особенно при назначении кетоконазола. Строгий контроль функции печени необходим также у людей, страдающих алкоголизмом, или получающих другие ЛС, способные отрицательно влиять на печень.

Сердечная недостаточность. Итраконазол может способствовать прогрессированию сердечной недостаточности, поэтому он не должен использоваться для лечения микозов кожи и онихомикозов у пациентов с нарушением сердечной функции.

Гипокалиемия. При назначении итраконазола описаны случаи гипокалиемии, которая ассоциировалась с развитием желудочковой аритмии. Поэтому при его длительном использовании необходим мониторинг электролитного баланса.

Лекарственные взаимодействия

Антациды, сукральфат, холиноблокаторы, Н2-блокаторы и ингибиторы протонной помпы уменьшают биодоступность кетоконазола и итраконазола, так как понижают кислотность в желудке и нарушают превращение азолов в растворимые формы.

Диданозин (содержащий буферную среду, необходимую для повышения рН желудка и улучшения всасывания препарата) также уменьшает биодоступность кетоконазола и итраконазола.

Кетоконазол, итраконазол и, в меньшей степени, флуконазол являются ингибиторами цитохрома Р-450, поэтому могут нарушать метаболизм следующих ЛС в печени:

пероральных антидиабетических (хлорпропамид, глипизид и др.), результатом может быть гипогликемия. Требуется строгий контроль глюкозы в крови с возможной коррекцией дозировки антидиабетических препаратов;

непрямых антикоагулянтов группы кумарина (варфарин и др.), что может сопровождаться гипокоагуляцией и кровотечениями. Необходим лабораторный контроль показателей гемостаза;

циклоспорина, дигоксина (кетоконазол и итраконазол), теофиллина (флуконазол), что может приводить к повышению их концентрации в крови и токсическим эффектам. Необходим клинический контроль, мониторинг концентраций препаратов с возможной коррекцией их дозировки. Существуют рекомендации об уменьшении дозы циклоспорина в 2 раза с момента сопутствующего назначения итраконазола;

терфенадина, астемизола, цизаприда, хинидина, пимозида. Рост их концентрации в крови может сопровождаться удлинением интервала QT на ЭКГ с развитием тяжелых, потенциально фатальных желудочковых аритмий. Поэтому сочетания азолов с указанными препаратами недопустимы.

Сочетание итраконазола с ловастатином или симвастатином сопровождается повышением их концентрации в крови и развитием рабдомиолиза. Во время лечения итраконазолом статины должны быть отменены.

Рифампицин и изониазид усиливают метаболизм азолов в печени и понижают их концентрации в плазме, что может являться причиной неудач при лечении. Поэтому азолы не рекомендуется применять в сочетании с рифампицином или изониазидом.

Карбамазепин уменьшает концентрацию итраконазола в крови, что может быть причиной неэффективности последнего.

Ингибиторы цитохрома Р-450 (циметидин, эритромицин, кларитромицин и др.) могут блокировать метаболизм кетоконазола и итраконазола и повышать их концентрации в крови. Одновременное применение эритромицина и итраконазола не рекомендуется в связи с возможным развитием кардиотоксичности последнего.

Кетоконазол нарушает метаболизм алкоголя и может вызывать дисульфирапоподобные реакции.

Информация для пациентов

Препараты азолов при приеме внутрь следует запивать достаточным количеством воды. Кетоконазол и капсулы итраконазола необходимо принимать во время или сразу после еды. При пониженной кислотности в желудке эти препараты рекомендуется принимать с напитками, имеющими кислую реакцию (например, с колой). Необходимо соблюдать интервалы не менее 2 ч между приемами указанных азолов и препаратов, понижающих кислотность (антациды, сукральфат, холиноблокаторы, Н2-блокаторы, ингибиторы протонной помпы).

Во время лечения системными азолами нельзя принимать терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин. При лечении итраконазолом — ловастатин и симвастатин.

Нельзя употреблять алкогольные напитки во время лечения.

Строго соблюдать режим и схемы лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Выдерживать длительность терапии.

Не использовать препараты с истекшим сроком годности.

Не использовать азолы системно при беременности и кормлении грудью. Интравагинальное применение азолов противопоказано в I триместре беременности, в других — не более 7 дней. При лечении системными азолами следует применять надежные методы контрацепции.

Перед началом интравагинального применения азолов внимательно изучить инструкцию по применению препарата. При беременности обсудить с врачом возможность использования аппликатора. Использовать только специальные тампоны. Соблюдать правила личной гигиены. Следует иметь в виду, что некоторые интравагинальные формы могут содержать ингредиенты, повреждающие латекс. Поэтому следует воздержаться от использования барьерных контрацептивов из латекса во время лечения и в течение 3 дней после его завершения.

Не допускать попадания препаратов для местного применения на слизистую оболочку глаз, носа, рта, открытые раны.

При лечении микозов стоп необходимо поводить противогрибковую обработку обуви, носков и чулок.

Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в указанное врачом время или появляются новые симптомы.

медпортал.com


Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock
detector